近日，云南大学教育部自然资源药物化学重点实验室的金毅/林军团队与美国密歇根大学Nouri教授合作研发的“一种噁二唑联噁二唑酮类抗肿瘤药物”，通过国际PCT申请获得美国专利授权，专利号US2020/0172528。专利权为云南大学与密歇根大学共有。

癌症基因MYC是一种转录调节基因，在多种人类癌症中过度表达。MYC能够促进癌细胞中的免疫逃避分子表达。如果发现靶向作用于MYC的药物在临床中确实有效，那么这一新的发现可能具有临床转化意义。为此，金毅/林军教授团队研发了一种新颖的噁二唑联噁二唑酮化合物分子，从中优选出的先导化合物KJA03，具有明显的c-MYC靶点选择性抑制作用，在体外肿瘤细胞和体内动物模型上证实，可以显著抑制多种恶性肿瘤的生长，并显示出较低的毒副作用。该先导化合物正在开展进一步研究，有望开发成临床可用的新型抗肿瘤药物。

另外，该研究团队近日还发展了两种高效制备“叠氮联吲哚”及“2-烯吲哚酮”的合成方法。含有吲哚结构的化合物分子广泛存在于活性天然产物及药物分子中，并已经应用于治疗肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、精神抑郁等疾病，因此合成吲哚分子多样性的化合物结构一直是化学及药物科研人员重点关注的研究方向之一。两项成果分别以“Radical-mediated multicomponent cascade reaction for the synthesis of azide-biindole derivatives”和“Metal-free oxidative ketonization–olefination of indoles by cross-coupling with 1,3-dicarbonyl substrate”为题发表在国际权威学术期刊Chemical Communications（Nature Index期刊，DOI: 10.1039/D1CC03853B，文章链接：https://doi.org/10.1039/D1CC03853B ）和Tetrahedron Letters （DOI: 10.1016/j.tetlet.2021.153322）上。论文第一作者分别为2019级博士生刘晓宇和2019级硕士生谭翔宇同学，通讯单位均为云南大学，通讯作者为金毅教授和林军教授。

“叠氮联吲哚”分子是通过自由基调控的一锅法多组份串级反应制备得到。该方法使用廉价的金属铜为催化剂，在PIFA氧化剂条件下首先实现了共轭杂环N-H键的均裂从而产生氮自由基，克服了传统条件下对N-H键难以产生活性氮自由基的困难。之后通过自由基迁移及串级亲核加成反应，方便、快捷、高效的制备得到一系列分子多样性并具有潜在药物活性的“叠氮联吲哚”类化合物，为后续药理活性研究打下了分子基础。另外，传统合成“2-烯吲哚酮”分子都需要贵金属参与催化调控（比如铂、钯、铑等贵重金属试剂），为了克服使用昂贵的金属试剂，同时避免产物中带有重金属残留，该研究团队发展了一种无金属参与的氧化交叉偶联方法来高效、绿色地合成“2-烯吲哚酮”类分子。对以上合成的吲哚类化合物进行药物活性初步筛选评估后，发现其中两个化合物具有特异性抑制结肠癌的药理作用，后续进一步的药效学及生物活性作用机制正在开展中。

该研究团队长期从事药物化学、药物设计和化学生物学研究，近年来紧扣“新药先导化合物的发现和优化”这条主线，构建了“有机合成新方法促进药物发现”新药研究技术体系，主要针对神经精神系统疾病、代谢性疾病、病毒、肿瘤和自身免疫等多个重大疾病领域进行新药创制研究，发现了一批具有深入研究价值的先导化合物。围绕药物分子的优势骨架，系统开展了新的有机合成方法学研究，发展了一系列具有原始创新、简捷高效的合成方法体系，构建了拥有3000个分子的多样性“优势骨架杂环库”。在国际核心学术期刊ACS Catalysis, European Journal of Medicinal Chemistry, Organic Letters等发表原创性论文100余篇，申请专利30余项，实现技术转让3项。其中，今年上半年该团队与全国医药工业五十强昆药集团合作开发的高效术后镇痛仿制药——注射用帕瑞昔布钠，通过国家药品监督管理局（CFDA）审批，获得生产批件（药品批准文号：国药准字H20213296），这是云大科研团队在支撑新药研发、在医药行业进行校企合作的一个成功范例，也是云南大学主动融入和服务国家战略和区域经济社会发展，不断提升产学研合作成果转化能力的又一成果。

　　以上工作得到教育部长江学者和创新团队发展计划、国家自然科学基金、云南省自然科学基金、云南省“万人计划”云岭学者专项及云南大学青年英才项目资助。　　

供稿：教育部自然资源药物化学重点实验室